LINFOMA DE CÉLULAS T ANGIOINMUNOBLÁSTICO CUTANEO SIMULANDO UN PROCESO INFLAMATORIO NO TUMORAL.

Dra. Melisa Ortega *; Dr. Romel Ortega Herrera**; Dr. Pablo Ortega Espinosa***

*Médico Hematóloga
**Médico Patólogo
***Patólogo Quirúrgico

 INTRODUCCIÓN:

Los linfomas periféricos de células T (PTCL) representan un  grupo heterogéneo de linfomas no Hodgkin con un fenotipo de células T maduras y características clínicas, patológicas e inmunofenotípicas variables. El linfoma angioinmunoblástico de células T (AITL) es uno de los subtipos más comunes de linfomas de células T periférico, se caracteriza por linfadenopatía generalizada, con frecuentes síntomas B, hepatoesplenomegalia, y mal pronóstico (1).

 Los AITL generalmente se presenta como una enfermedad sistémica. Además del compromiso de los ganglios, a menudo involucra sitios extraganglionares, como el bazo, médula ósea, pulmones y piel.  La afectación cutánea se presenta aproximadamente en la mitad de los pacientes con AITL, más comúnmente como erupción maculopapular (típicamente, morbiliforme inespecífico o exantematoso).  Otras manifestaciones incluyen erupciones de urticaria o purpúrica, lesiones papulovesiculares, lesiones nodulares,  placas eritemato-escamosas y lesiones ulceradas. Debido a las manifestaciones dermatológicas tan variadas, la biopsia cutánea debe  realizarse en estos pacientes para diferenciar la verdadera afectación por AITL de las condiciones inflamatorias (2)

Presentamos un caso de una paciente con diagnóstico de AITL con lesiones cutáneas, que en otra institución fueron reportadas inicialmente como un proceso inflamatorio no tumoral y luego de ser referida a nuestro laboratorio se pudo determinar infiltración cutánea de AITL. 

Además hacemos énfasis en las características histopatológicas del AITL en la biopsia nodal y cutánea,  estudios de inmunohistoquímica y correlación clínico patológica.


PRESENTACIÓN DE CASO:

Paciente femenina de 49 años de edad, residente en cantón de la parte alta de la provincia del Oro, presenta linfadenopatías cervicales e inguinales, fijas no dolorosas, que se acompañaban de diaforesis nocturna y malestar general de aproximadamente 2 meses de evolución. Concomitantemente a esta sintomatología la paciente debuta con lesiones cutáneas papulares y nodulares eritematosas localizadas en extremidades superiores, abdomen y tórax anterior, posterior y región glútea. imagen 1 La paciente fue atendida en otra casa de salud en donde mediante análisis de ganglio linfático inguinal fragmentado determinó linfoma nodal de tipo T. Sin embargo, las lesiones cutáneas fueron reportadas como negativas para proceso neoplásico linfomatoso. Al mismo tiempo la paciente acudió otro facultativo quién la diagnosticó  de artritis reumatoide para lo cual inició tratamiento a base de corticoides luego de lo cual desapareció la sintomatología ganglionar, malestar general, fiebre nocturna, llegándose a dudar del diagnóstico inicial por el sorprendente buen estado general, y persistencia de lesiones cutáneas que daban la apariencia de ser un proceso inflamatorio no tumoral o infeccioso. 

Por este motivo la paciente fue referida a nuestro laboratorio en donde se decidió reevaluar el caso mediante nueva biopsia de piel y de ganglio linfático cervical  luego de suspender previamente la administración de corticoides. 

Se solicitó a cirugía oncológica realizar biopsia excisional de ganglios linfáticos cervicales recibiéndose en nuestro laboratorio tejido  ganglionar íntegro, lo cual nos permitió  evaluar su arquitectura histológica a poco aumento, que mostró células atípicas que rebasaba la cápsula del ganglio infiltrando el tejido graso perinodal, con preservación de los sinusoides corticales. Las células neoplásicas fueron de pequeño y mediano tamaño, con citoplasma claro o anfófilo amplio con membranas celulares bien definidas. Las células neoplásicas formaban sábanas o agregados alrededor de las vénulas de endotelios altos lo cuales se mostraron prominentes y numerosos, arborizantes principalmente en la paracorteza. Las células tumorales estaban acompañadas de una población inflamatoria polimorfa compuesta por linfocitos reactivos, histiocitos, células plasmáticas y frecuentes eosinófilos. 

La biopsia de piel fue realizada en nuestro laboratorio y mostró epidermis de aspecto histológico conservado sin epidermotropismo. Con respecto a la dermis superficial y profunda se observó denso infiltrado perivascular y perianexial prominentes compuestos  por células atípicas de pequeño y mediano tamaño, de núcleos  con pleomorfismo moderado,  cromatina fina y nucleolos discretos, y de citoplasma amplio claro bien definido distribuido principalmente alrededor de los casos capilares y glándulas ecrinas. imagen 2

Las células tumorales estaba entremezcladas con una población inflamatoria mixta compuesta por linfocitos, histiocitos, células plasmáticas y numerosos eosinófilos. imagen 3 Las tinciones de inmunohistoquímica mostraron positividad para el CD4, CD10, BCL-6, Epstein Barr virus en forma focal. imagen 4. Los hallazgos histológicos y de inmunohistoquímica fueron concluyentes con "linfoma de células T angioinmunoblástico nodal con extensión a piel". 

Imagen 1. Lesiones cutáneas, tipo pápula o nódulo, distribuidos en tronco, abdomen y extremidades superiores.

 
Imagen 2.- Biopsia cutánea, visión panorámica en la que se puede observar infiltración dérmica superficial y profunda prominente.
                   
  Imagen 3.- Células linfoides atípicas con citoplasma claro amplio, con distribución perivascular. Nótese la población no tumoral constituida por linfocitos, células plasmáticas y frecuentes eosinófilos.

Imagen 4. Muestra positividad de las células linfoides atípicas para los marcadores CD4, CD10, CD23 y BCL-6

DISCUSIÓN: 

El AITL se describió por primera vez en la década de 1970 como un síndrome clínico caracterizado por linfadenopatía generalizada, hepatoesplenomegalia, anemia e hipergamaglobulinemia (Frizzera et al, 1974; Lukes & Tindle, 1975; Lennert, 1979). Anecdóticamente este tumor en sus primeras descripciones de hace más de 40 años fue considerado como un proceso inmunológico reactivo benigno a pesar de su evolución fatal. De acuerdo con la revisión de 2016 de la clasificación de neoplasias linfoides de la Organización Mundial de la Salud, AITL ahora se incluye en la categoría general de linfomas nodales de células T con fenotipo T folicular helper (TFH) (3).   
 
Representa el 1-2% de linfomas no Hodgkin (LNH), siendo uno de los linfomas de células T periférico más frecuente (entre el 15-20%). Los pacientes afectados por esta enfermedad son de edad avanzada, con edad media de 65 años, sin predisposición de género (7)

La supervivencia global y libre de recaída a cinco años fueron del 33% y el 18%, respectivamente. Dentro de los factores de mal pronóstico están: edad mayor a 60 años, estado funcional igual o mayor a 2, sitios extraganglionares más de 1, síntomas B, recuento de plaquetas menor a 150 × 109/L(10)

Es importante destacar que esta enfermedad puede  pasar por un activador inmunológico con una elevada velocidad de sedimentación y dar lugar a pruebas autoinmunes positivas que incluyen factor reumatoide, anti-músculo liso, y también manifestándose con inmunocomplejos circulantes o crioaglutininas (1), por esta razón creemos que fue diagnosticada de artritis reumatoide. 

Los pacientes pueden presentar disproteinemia en la electroforesis de proteínas séricas que a menudo es un proceso de gammapatía policlonal. Una gammapatía monoclonal es menos común, pero se ha reportado en el 10% de los casos con posibilidad de plasmocitosis clonal.  Anemias hemolíticas autoinmunes calientes (DAT) pueden verse como una presentación inicial, pero son menos comunes. Por último, se ha descrito eosinofilia con o sin etiología infecciosa (7). La detección de linfocitos atipicos circulantes en el frotis de sangre periférica es poco común, pero pueden detectarse de forma más efectiva mediante  citometría de flujo (8)

Desde el punto de vista histológico se observó que  los ganglios linfáticos muestran una serie de características distintivas, como el borramiento parcial de la arquitectura normal por un infiltrado inflamatorio polimórfico, incluidos grandes blastos y una proliferación vascular marcada, que ocupa predominantemente las áreas paracorticales (interfoliculares) (5).

Se han descrito tres patrones histológicos a nivel nodal, mucho de ellos superpuestos. En el patrón I (20% de los pacientes), se conserva la arquitectura de los ganglios linfáticos. Los folículos de células B hiperplásicas con zonas de manto poco desarrolladas y bordes mal definidos son fácilmente identificables en la corteza del ganglio linfático. Estas se fusionan en la paracorteza expandida que contiene un infiltrado polimórfico de linfocitos, grandes blastos linfoides transformados, células multinucleadas ocasionales que recuerdan a las células de Reed-Sternberg (RS), células plasmáticas, macrófagos y eosinófilos dentro de una red vascular prominente (5)


El patrón II (30% de los pacientes) se caracteriza por la pérdida de la arquitectura normal, excepto por la presencia de folículos empobrecidos ocasionales con células dendríticas foliculares (FDC) dispuestas concéntricamente. En algunos pacientes puede observarse proliferación de CDF que se extiende más allá de los folículos. | El resto del ganglio muestra un infiltrado polimórfico con mayor número de blastos linfoides transformados y proliferación vascular similar a la descrita para el patrón I. 
 
En el patrón III (50% de los pacientes), la arquitectura normal se borra por completo y no hay folículos de células B. Se puede observar una proliferación irregular prominente de CDF en cortes teñidos con hematoxilina y eosina (H&E) en la mayoría de los pacientes, y esto se acompaña de una extensa proliferación vascular y un infiltrado polimórfico similar al observado en los patrones I y II . Aproximadamente la mitad de los pacientes contienen colecciones perivasculares de células linfoides atípicas de tamaño mediano a grande con citoplasma claro o pálido, mientras que en otros pacientes las características citológicas de malignidad pueden no ser evidentes. 
 
En unos pocos casos, en los que se han revisado biopsias consecutivas del mismo paciente, se ha observado una aparente transición del patrón I al patrón III a medida que avanza el tumor, lo que sugiere que los pacientes con patrón III representan una enfermedad avanzada.
 

En cuanto a la inmunohistoquímica, el AITL expresa antígenos de células Pan T como el  CD2, CD3, CD5 y CD7 con pérdida aberrante frecuente de uno o más de estos antígenos. El marcador de células T colaboradoras CD4 se expresa de forma más consistente. También existe expresión de marcadores foliculares de células T colaboradoras con son el CD10, BCL6, CXCL13 (más específico), PD-1 (CD279), marcadores de células dendríticas foliculares como el  CD21, CD23, CD35,  o clusterina y algunas células B dispersas expresan  EBV +.

Recientemente se ha descrito que la afectación a piel por AITL presenta características histopatológicas no muy claras, y que simula en la mayoría de los casos un proceso inflamatorio no tumoral (6) o infeccioso, y cuando existe numerosos histiocitos epitelioides puede incluso simular una enfermedad de Hansen (9). En el presente caso se realizaron tinciones de PAS y Ziehl Neelsen que fueron negativas para hongos y bacilos ácido alcohol resistentes respectivamente,  descartando con esto un proceso infeccioso.

Histopatológicamente, la afectación cutánea por AITL se caracteriza por una infiltración perivascular de células T de tamaño pequeño a mediano, con epidermotropismo mínimo o nulo, así como histiocitos reactivos, células plasmáticas y/o eosinófilos. Sin embargo, los hallazgos característicos de AITL en ganglio como linfocitos atípicos con citoplasma amplio y capilares hiperplásicos están presentes solo en la minoría de biopsias cutáneas, enfatizando que los criterios de diagnóstico para AITL ganglionar pueden no ser totalmente aplicable a sitios cutáneos. En particular, las lesiones que consisten en una infiltración linfocítica perivascular escasa sin atipia obvia pueden mostrar características inespecíficas y ser difíciles de diferenciar de enfermedades inflamatorias o infecciosas (6)

Cabe mencionar que el diagnóstico de linfomas cutáneos de células T es complejo, y requiere tener experiencia, además de sólidos conocimientos dermatopatológicos, inmunohistoquímicos y clínicos, para interpretar y diagnosticar este tipo de linfomas. Por lo tanto, es conveniente realizar una adecuada correlación clínico patológica y el análisis del ganglio linfático en estos pacientes, tomando en cuenta que algunas pruebas de laboratorio pueden confundir con enfermedades inmunológicas, como fue el caso de nuestra paciente.  

Además, recomendamos realizar una segunda toma de biopsia de piel y ganglio linfático en casos en los cuales el diagnóstico es sombrío o dudoso, siendo una práctica apropiada y que brinda  información valiosa, como fue el caso de nuestra paciente en la cual se llegó a  determinar infiltración  nodal y cutánea por AITL en un segundo análisis de biopsia.

Finalmente, la importancia de establecer infiltración neoplásica cutánea en pacientes con AITL nodal radica en que ensombrece el pronóstico de sobrevida, requiriéndose esquemas de tratamiento diferentes a los que se utilizan en estadíos más tempranos de la enfermedad (10)


REFERENCIAS:
 
1.- Dogan A, Gaulard P, Jaffe ES, Muller-Hermelink HK, de Leval L. Angioimmunoblastic T-cell lymphoma and other nodal lymphomas of T follicular helper cell origin. In: Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al., eds. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Revised. 4th ed. Lyon: International Agency for Research on Cancer; 2017:407-412. 

2.- de Leval L, Gisselbrecht C, Gaulard P. Advances in the understanding and management of angioimmunoblastic T-cell lymphoma. Br J Haematol. 2010;148(5):673-689. 

3.- Swerdlow SH, Campo E, Pileri SA, Harris NL, Stein H, Siebert R, Advani R, Ghielmini M, Salles GA, Zelenetz AD, Jaffe ES. The 2016 revision of the World Health Organization classification of lymphoid neoplasms. Blood. 2016 May 19;127(20):2375-90. doi: 10.1182/blood-2016-01-643569. Epub 2016 Mar 15. PMID: 26980727; PMCID: PMC4874220.

4.-Federico M, Rudiger T, Bellei M, Nathwani BN, Luminari S, Coiffier B, Harris NL, Jaffe ES, Pileri SA, Savage KJ, Weisenburger DD, Armitage JO, Mounier N, Vose JM. Clinicopathologic characteristics of angioimmunoblastic T-cell lymphoma: analysis of the international peripheral T-cell lymphoma project. J Clin Oncol. 2013 Jan 10;31(2):240-6. doi: 10.1200/JCO.2011.37.3647. Epub 2012 Aug 6. PMID: 22869878; PMCID: PMC3532394.

5.- Dogan A, Attygalle AD, Kyriakou C. Angioimmunoblastic T-cell lymphoma. Br J Haematol. 2003;121(5):681-691. 

6.- Oishi N, Sartori-Valinotti JC, Bennani NN, Wada DA, He R, Cappel MA, Feldman AL. Cutaneous lesions of angioimmunoblastic T-cell lymphoma: Clinical, pathological, and immunophenotypic features. J Cutan Pathol. 2019 Sep;46(9):637-644. doi: 10.1111/cup.13475. Epub 2019 May 3. PMID: 30980412.

7. Mourad N, Mounier N, Bri `ere J, et al; Groupe d’Etude des Lymphomes de l’Adulte. Clinical, biologic, and pathologic features in 157 patients with angioimmunoblastic T-cell lymphoma treated within the Groupe d’Etude des Lymphomes de l’Adulte (GELA) trials. Blood. 2008;111(9): 4463-4470.

8. Loghavi S, Wang SA, Jeffrey Medeiros L, et al. Immunophenotypic and diagnostic characterization of angioimmunoblastic T-cell lymphoma by advanced flow cytometric technology. Leuk Lymphoma. 2016;57(12): 2804-2812.

9. Anju Shukla, Sunil Sharad Dabadghao, et alSkin manifestation of angioimmunoblastic T-cell lymphoma mimicking Hansen’s disease on histology. 2020 Jul;6(4):570-572
 
10. Lunning MA, Vose JM. Angioimmunoblastic T-cell lymphoma: the many-faced lymphoma. Blood. 2017 Mar 2;129(9):1095-1102. doi: 10.1182/blood-2016-09-692541. Epub 2017 Jan 23. PMID: 28115369.





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